Антидепрессанты нейрохимические аспекты механизма действия

Как новый класс психоактивных веществ антидепрессанты появились в конце 50-х годов, когдашвейцарский психиатр R.Kuhn впервые сообщил о терапевтическом эффекте имипрамина, наблюдавшемся у депрессивных больных. Препарат, являющийсятрициклическим производным иминодибензила, первоначально рассматривался как структурный аналог аминазина, однако он не показал какого-либо нейролептическогоэффекта. Несколько ранее появились данные о том, что противотуберкулезный препарат "Ипрониазид" оказывает благоприятное влияние на настроение,причем этот эффект не связан со специфическим противомикробным действием вещества. Таким образом, в распоряжении психиатров оказалось сразу двахимически несходных между собой психотропных препарата с антидепрессивным действием.Следует отметить, что появление антидепрессантов совпало повремени с интенсивным развитием функциональной нейрохимии и фармакологии нейромедиаторов мозга, прежде всего моноаминов, т.е. норадреналина (НА), инезадолго до того открытых дофамина и серотонина. Было также показано, что резерпин способен вызывать седативный эффект, напоминающий состояниепсихической депрессии, который хорошо коррелировал с истощением депо моноаминов в организме, в том числе в специфических структурах головного мозга.Клиницисты, применявшие резерпин для лечения артериальной гипертонии, у 15% больных наблюдали развитие симптомов психической депрессии. На основе этихданных возникли первые гипотезы о возможных механизмах действия антидепрессантов. Имипрамин стал рассматриваться как ингибитор обратногозахвата моноаминовых нейромедиаторов, ипрониазид и его аналоги – как ингибиторы моноаминоксидазы, фермента, ответственного за метаболическую деградациюнорадреналина, дофамина и серотонина. Оба воздействия влекут за собой усиление нейромедиаторной функции указанных моноаминов, что, как предполагалось, и лежитв основе антидепрессивного эффекта указанных веществ. Одновременно начались интенсивные поиски биохимических маркеров депрессий.Вслед за этими первыми открытиями начались, с одной стороны, интенсивные поиски новых активных соединений с антидепрессивной активностью и сдругой – глубокие исследования по нейрохимии депрессий и изучению возможных механизмов действия антидепрессантов. Поскольку ранние гипотезы о механизмедействия антидепрессантов базировались на убедительных экспериментальных данных, они не утратили своего значения и в настоящее время.Удалось обнаружить целый ряд нейрохимических изменений в характеристиках нейромедиаторных систем мозга у депрессивных больных. Важныерезультаты были получены при посмертном исследовании мозга больных депрессией. Так, были подробно описаны изменения таких характеристик системынейромедиаторов-моноаминов, как содержание этих веществ в структурах мозга, плотность соответствующих рецепторов, их функциональная активность, параметрырадиорецепторного связывания специфических лигандов с мембранами тромбоцитов и лейкоцитов,концентрация метаболитов моноаминов в ликворе, нейроэндокринные и другие показатели. Некоторые из этих характеристик стали использовать при оценкетяжести депрессии, характера ее течения, эффективности терапии антидепрессантами.В настоящее время в практической медицине используетсябольшое число антидепрессантов разного химического строения, отличающихся между собой по фармакологическому и нейрохимическому профилю, особенностямклинического применения. Согласно некоторым оценкам в 1997 г. на разных стадиях изучения находилось не менее 125 препаратов с антидепрессивной активностью,причем поиск новых перспективных соединений продолжается. Следует иметь в виду, что около 30% больных оказываются резистентными к терапии антидепрессантами,что постоянно стимулирует поиск новых препаратов этого класса.

Таблица 1. Классификация современных антидепрессантов

1. Трициклические (классические) антидепрессанты (ТЦА) и родственные им соединения Представители: имипрамин, дезипрамин, амитриптилин, пиразидол Механизм действия: неселективное угнетение обратного захвата НА и серотонина(5-HT) нервными окончаниями соответствующих структур мозга, обратимое ингибирование моноаминооксидазы - МАО (пиразидол) 2. Селективные ингибиторы обратного захвата НА и серотонина (СИОЗНС) Представители: венлафаксин, милнаципран Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата НА и серотонинанервными окончаниями 3. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) Представители: флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, кломипрамин и др.Механизм действия: избирательное угнетение обратного захвата серотонина нервными окончаниями 4. Ингибиторы моноаминоксидазы а) необратимые Представители: фенелзин, транилципромин б) обратимые Представители: моклобемид, пиразидол 5. Активаторы обратного захвата серотонина Представитель: тианептин (синоним - коаксил) 6. Антидепрессанты с рецепторным механизмом действия Представители: Миансерин - антагонист альфа2-адренорецепторов и 5-HT постсинаптических рецепторов серотонина Нафазодон - блокирует постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT2-типа, проявляет умеренный аффинитет к мембранному транспортеру серотонина Миртазапин - а) блокирует пресинаптические альфа2-адренорецепторы, угнетающиевысвобождение серотонина, в результате чего серотонинергическая нейропередача усиливается; б) блокирует постсинаптические 5-HT2- и 5-HT3-рецепторы, что ведет к модуляции серотонинергической нейропередачи Таблица 2. Избирательность сродства антидепрессантов к специфическим мембранным переносчикам нейромедиаторов-моноаминов

Антидепрессанты

50% ингибиторная концентрация (мкМ)

5-НТ

НА

ДА

Трициклические

имипрамин

0,5

0,2

8,7

дезипрамин

0,2

0,03

50,0

амитриптилин

0,49

0,05

4,0

хломипрамин

0,04

0,3

12,0

Нетрициклические

номифензин

12,0

0,03

0,14

мапротилин

30,0

0,08

-

циталопрам

0,014

32,0

-

флуоксетин

0,06

10,0

-

зимелидин

0,24

2,7

12,0

Перейти на страницу: 1 2 3 4 5 6